Нейрохирургия
doi: 10.25005/2074-0581-2023-25-4-509-519
МЕХАНИЗМЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ГЛИОБЛАСТОМЫ К АДОПТИВНОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМЕ: PD-1 И PD-L1

В.С. КУШНИРОВА1, С.С. СКЛЯР2,3, К.А. САМОЧЕРНЫХ2, А.П. ТРАШКОВ3, Б.И. САФАРОВ2

1Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург, Российская Федерация
2Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова, Санкт-Петербург, Российская Федерация
3Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт», Гатчина, Российская Федерация

Материал и методы: Иммунотерапия становится всё более распространённым методом лечения для борьбы с различными видами рака, в основе которого лежит идея модулирования иммунной системы пациента. Блокировка связывания между PD-1 и PD-L1, одного из видов данной терапии, позволяет усилить противоопухолевую иммунную активность. Применение ингибиторов иммунных контрольных точек продемонстрировало значительную эффективность с высокой частотой ответа и длительной ремиссией при некоторых видах злокачественных новообразований. Несмотря на проводимое лечение, глиобластома (ГБ) является неизбежно рецидивирующей опухолью, для которой характерна активация различных механизмов ускользания от иммунного ответа, препятствующих применению современных иммунотерапевтических средств. В обзоре литературы проведён анализ и рассмотрен наиболее изученный на сегодняшний день механизм резистентности опухолей к иммунному ответу – экспрессия PD-1 и PD-L1 при ГБ. Представлен ряд клинических исследований с результатами применения ингибиторов иммунных контрольных точек у пациентов с ГБ, а также дано описание других механизмов резистентности опухоли к активированной иммунной системе. Все перечисленные в содержании источники были подобраны с помощью специализированных научных информационно-поисковых систем, электронных библиотек и полнотекстовых баз данных зарубежных научных периодических изданий: Google Scholar, eLIBRARY, PubMed, Elsevier.

Ключевые слова: глиобластома, иммунотерапия, иммунномодуляция, ингибиторы иммунных контрольных точек, PD-1, PD-L1.

Скачать файл:

Литература
  1. Louis DN, Perry A, Wesseling P, Brat DJ, Cree IA, Figarella-Branger D, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: A summary. Neuro Oncol. 2021;23(8):1231-51. https://doi.org/10.1007/s00401-016-1545-1
  2. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJB, Janzer RC, et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. https:// doi.org/10.1016/S1470-2045(09)70025-7
  3. Gilbert MR, Wang M, Aldape KD, Stupp R, Hegi ME, Jaeckle KA, et al. Dosedense temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: A randomized phase III clinical trial. J Clin Oncol. 2013;31(32):4085-91. https://doi.org/10.1200/ JCO.2013.49.6968
  4. Page DB, Postow MA, Callahan MK, Allison JP, Wolchok JD. Immune modulation in cancer with antibodies. Annu Rev Med. 2014;65:185-202. https://doi. org/10.1146/annurev-med-092012-112807
  5. Скляр СС, Трашков АП, Мацко МВ, Сафаров БИ, Васильев АГ. Иммунный ответ на первичную глиобластому. Педиатр. 2022;13(2):49-60. https://doi. org/10.17816/PED13249-602022
  6. Zeng J, See AP, Phallen J, Jackson CM, Belcaid Z, Ruzevich J, et al. Anti-PD-1 blockade and stereotactic radiation produce long-term survival in mice with intracranial gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013;86(2):343-9. https://doi. org/10.1016/j.ijrobp.2012.12.025
  7. Heimberger AB, Abou-Ghazal M, Reina-Ortiz C, Yang DS, Sun W, Qiao W, et al. Incidence and prognostic impact of FoxP3+ regulatory T cells in human gliomas. Clin Cancer Res. 2008;14(16):5166-72. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR08-0320
  8. Wainwright DA, Chang AL, Dey M, Balyasnikova IV, Kim CK, Tobias A, et al. Durable therapeutic efficacy utilizing combinatorial blockade against IDO, CTLA-4 and PDL1 in mice with brain tumors. Clin Cancer Res. 2014;20(20):5290-301. https:// doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-14-0514
  9. Bloch O, Crane CA, Kaur R, Safaee M, Rutkowski MJ, Parsa AT. Gliomas promote immunosuppression through induction of B7-H1 expression in tumorassociated macrophages. Clin Cancer Res. 2013;19(12):3165-75. https://doi. org/10.1158/1078-0432.CCR-12-3314
  10. Berghoff AS, Kiesel B, Widhalm G, Rajky O, Ricken G, Wohrer A, et al. Programmed death ligand 1 expression and tumor-infiltrating lymphocytes in glioblastoma. Neuro Oncol. 2015;17(8):1064-75. https://doi.org/10.1093/neuonc/nou307
  11. Chemnitz JM, Parry RV, Nichols KE, June CH, Riley JL. SHP-1 and SHP-2 associate with immunoreceptor tyrosine-based switch motif of programmed death 1 upon primary human T cell stimulation, but only receptor ligation prevents T cell activation. J Immunol. 2004;173:945-54. https://doi.org/10.4049/ jimmunol.173.2.945
  12. Jiang Y, Chen M, Nie H, Yuan Y. PD-1 and PD-L1 in cancer immunotherapy: Clinical implications and future considerations. Human Vaccines & Immunotherapeutics. 2019;15:1111-22. https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1571892
  13. Thomas AA, Ernstoff MS, Fadul CE. Immunotherapy for the treatment of glioblastoma. Cancer J. 2012;18(1):59-68. https://doi.org/10.1097/ PPO.0b013e3182431a73
  14. Litak J, Mazurek M, Grochowski C, Kamieniak P, Rolinski J. PD-L1/PD-1 axis in glioblastoma multiforme. International Journal of Molecular Sciences. 2019;20(21):5347. https://doi.org/10.3390/ijms20215347
  15. Семиглазов ВФ, Целуйко АИ, Балдуева ИА, Нехаева ТЛ, Артемьева АС, Кудайбергенова АГ, и др. Иммунология и иммунотерапия в комплексном лечении злокачественных опухолей. Медицинский совет. 2021;4:248-57. https://doi. org/10.21518/2079-701X-2021-4-248-257
  16. Filley AC, Henriquez M, Dey M. Recurrent glioma clinical trial, checkmate-143: The game is not over yet. Oncotarget. 2017;8(53):91779-94. https://doi. org/10.18632/oncotarget.21586
  17. Lim M, Weller M, Idbaih A, Steinbach J, Finocchiaro G, Ravel RR, et al. Phase III trial of chemoradiotherapy with temozolomide plus nivolumab or placebo for newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter. Neuro Oncol. 2022;24(11):1935-49. https://doi.org/10.1093/neuonc/noac116
  18. Woroniecka K, Fecci PE. Immuno-synergy? Neoantigen vaccines and checkpoint blockade in glioblastoma. Neuro Oncol. 2020;22(9):1233-4. https://doi. org/10.1093/neuonc/noaa170
  19. de la Fuente MI, Colman H, Rosenthal M, van Tine BA, Levacic D, Walbert T, et al. A phase Ib/II study of olutasidenib in patients with relapsed/refractory IDH1mutant gliomas: Safety and efficacy as single agent and in combination with azacitidine. J Clin Oncol. 2020;38:2505. https://doi.org/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.2505
  20. De Groot JF, Penas-Prado M, Mandel JJ, O’Brien BJ, Weathers SS, Zhou S, et al. Window-of-opportunity clinical trial of a PD-1 inhibitor in patients with recurrent glioblastoma. J Clin Oncol. 2018;36:2008. https://doi.org/10.1200/ JCO.2018.36.15_suppl.2008
  21. Jacques FH, Nicholas G, Lorimer IAJ, Foko VS, Prevost J, Dumais N, et al. Avelumab in newly diagnosed glioblastoma. Neurooncol Adv. 2021;3(1):vdab118. https:// doi.org/10.1093/noajnl/vdab118
  22. Sanborn RE, Pishvaian MJ, Callahan MK, Weise A, Sikic BI, Rahma O, et al. Safety, tolerability and efficacy of agonist anti-CD27 antibody (varlilumab) administered in combination with anti-PD-1 (nivolumab) in advanced solid tumors. J Immunother Cancer. 2022;10(8):e005147. https://doi.org/10.1136/jitc-2022-005147
  23. Giesinger JM, Kieffer JM, Fayers PM, Groenvold M, Petersen MA, Scott NW, et al. Replication and validation of higher order models demonstrated that a summary score for the EORTC QLQ-C30 is robust. J Clin Epidemiol. 2016;69:79-88. https:// doi.org/10.1016/j.jclinepi.2015.08.007
  24. Reardon DA, De Groot J, Colman H, Jordan J, Daras M, Clarke JL, et al. Safety of pembrolizumab in combination with bevacizumab in recurrent glioblastoma (rGBM). J Clin Oncol. 2016;34:2010. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.34.15_ suppl.2010
  25. Nejo T, Mende A, Okada H. The current state of immunotherapy for primary and secondary brain tumors: Similarities and differences. Japanese Journal of Clinical Oncology. 2020;50(11):1231-45. https://doi.org/10.1093/jjco/hyaa164
  26. Quail DF, Joyce JA. The microenvironmental landscape of brain Tumors. Cancer Cell. 2017;31(3):326-41. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2017.02.009
  27. Reardon DA, Gokhale PC, Klein SR, Ligon KL, Rodig SJ, Ramkissoon SH, et al. Glioblastoma eradication following immune checkpoint blockade in an Orthotopic. Immunocompetent Model Cancer Immunol Res. 2016;4(2):124-35. https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-15-0151
  28. Antunes ARP, Scheyltjens I, Duerinck J, Neyns B, Movahedi K, Ginderachter JAV. Understanding the glioblastoma immune microenvironment as basis for the development of new immunotherapeutic strategies. ELife. 2020;9:e52176. https://doi.org/10.7554/eLife.52176
  29. Cloughesy TF, Mochizuki AY, Orpilla JR, Hugo W, Lee AH, Davidson TB, et al. Neoadjuvant anti-PD-1 immunotherapy promotes a survival benefit with intratumoral and systemic immune responses in recurrent glioblastoma. Nat Med. 2019;25(3):477-86. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0337-7
  30. Yu MW, Quail DF. Immunotherapy for glioblastoma: Current progress and challenges. Front Immunol. 2021;12:676301. https://doi.org/10.3389/ fimmu.2021.676301
  31. Sottoriva A, Spiteri I, Piccirillo SG, Touloumis A, Collins VP, Marioni JC, et al. Intratumor heterogeneity in human glioblastoma reflects cancer evolutionary dynamics. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(10):4009-14. https://doi. org/10.1073/pnas.1219747110
  32. Sampson JH, Gunn MD, Fecci PE, Ashley DM. Brain immunology and immunotherapy in brain tumours. Nat Rev Cancer. 2020;20(1):12-25. https:// doi.org/10.1038/s41568-019-0224-7
  33. Bausart M, Preat V, Malfani A. Immunotherapy for glioblastoma: The promise of combination strategies. J Exp Clin Cancer Res. 2022;41:35. https://doi. org/10.1186/s13046-022-02251-2
  34. Perng P, Lim M. Immunosuppressive mechanisms of malignant gliomas: Parallels at non CNS sites. Front Oncol. 2015;5:153. https://doi.org/10.3389/ fonc.2015.00153
  35. Jackson CM, Choi J, Lim M. Mechanisms of immunotherapy resistance: Lessons from glioblastoma. Nature Immunology. 2019;20(9):1100-9. https://doi.org/doi. org/10.1038/s41590-019-0433-y
  36. Giles AJ, Hutchinson M-KND, Sonnemann HM, Jung J, Fecci PE, Ratman NM, et al. Dexamethasone-induced immunosuppression: Mechanisms and implications for immunotherapy. J Immunother Cancer. 2018;6(1):51. https://doi.org/10.1186/ s40425-018-0371-5

Сведения об авторах:

Кушнирова Виктория Сергеевна,
клинический ординатор, Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова
Researcher ID: IQU-6826-2023
ORCID ID: 0000-0003-0480-0884
SPIN-код: 9105-5852
E-mail: victoria.kushnitova@mail.ru

Скляр Софья Сергеевна,
кандидат медицинских наук, врач-нейрохирург, нейрохирургическое отделение № 4, Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова
Researcher ID: AIF-1772-2022
Scopus ID: 57203173677
ORCID ID: 0000-0002-3284-9688
SPIN-код: 4679-3548
Author ID: 1037224
E-mail: s.sklyar2017@yandex.ru

Самочерных Константин Александрович,
доктор медицинских наук, профессор, директор Российского научно-исследовательского нейрохирургического института им. проф. А.Л. Поленова
Researcher ID: AAS-7689-2020
Scopus ID: 24280115200
ORCID ID: 0000-0003-0350-0249
SPIN-код: 4188-8657
Author ID: 552872
E-mail: samochernykh_ka@almazovcentre.ru

Трашков Александр Петрович,
кандидат медицинских наук, заведующий центром доклинических и клинических исследований, Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»
Researcher ID: E-9576-2016
Scopus ID: 56146528000
ORCID ID: 0000-0002-3441-0388
SPIN-код: 4231-1258
Author ID: 546313
E-mail: alexandr.trashkov@gmail.com

Сафаров Бобир Ибрагимович,
кандидат медицинских наук, заведующий нейрохирургическим отделением № 4, Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова
Scopus ID: 16444663000
ORCID ID: 0000-0002-2369-7424
Author ID: 430361
E-mail: safarovbob@mail.ru

Информация об источнике поддержки в виде грантов, оборудования, лекарственных препаратов

Финансовой поддержки со стороны компаний-производителей лекарственных препаратов и медицинского оборудования авторы не получали

Конфликт интересов: отсутствует

Адрес для корреспонденции:

Скляр Софья Сергеевна
кандидат медицинских наук, врач-нейрохирург, нейрохирургическое отделение № 4, Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова

191014, Российская Федерация, Санкт-Петербург, ул. Маяковского 12

Тел.: +7 (952) 2331862

E-mail: s.sklyar2017@yandex.ru

Материалы по тематике:

◄ Возврат к списку